A acidúria metilmalônica (AMM) é um distúrbio metabólico que afeta aproximadamente um em cada 90.000 recém-nascidos; ambos os pais devem carregar uma predisposição genética para a doença. Isso significa que a doença é rara. As consequências também são graves: uma enzima que esses jovens pacientes precisam para o metabolismo energético fica defeituosa.
Como resultado, um metabólito específico, que geralmente é decomposto para criar energia, se acumula no corpo causando danos. O MMA é considerado incurável. Embora os médicos possam oferecer um certo grau de ajuda, os pacientes podem apresentar atraso no crescimento, insuficiência renal e comprometimento neurológico grave. Crianças e adolescentes afetados costumam usar cadeiras de rodas e nem sempre sobrevivem para atingir a idade adulta.
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Rede traz sucesso
O University Children’s Hospital Zurich é um dos principais centros mundiais de diagnóstico e tratamento desta doença. Amostras de pacientes de todo o mundo são enviadas a Zurique para diagnóstico. Em um grande projeto interdisciplinar, cientistas de várias instituições de pesquisa suíças estudaram detalhadamente 210 biópsias. Eles examinaram não apenas todos os genes (DNA) nas células do paciente, mas também os transcritos de RNA desses genes e muitas das proteínas.
Esta é a primeira vez que o MMA foi estudado usando uma abordagem multi-ômica (genômica, transcriptômica, proteômica, metabolômica). O trabalho foi iniciado pela área de foco estratégico do domínio ETH Saúde Personalizada e Tecnologias Relacionadas (PHRT) e envolveu pesquisadores do University Children’s Hospital Zurich, ETH Zurich, EPFL, Universidade de Zurique e Health 2030 Genome Center em Genebra. A análise molecular foi realizada no Swiss Multi-Omics Center (SMOC) do PHRT em Zurique.
Maior precisão de diagnóstico
Até agora, os médicos confiaram principalmente no sequenciamento de DNA para o diagnóstico genético do MMA. No entanto, esta abordagem tem levado a casos repetidos de diagnóstico correto sendo negligenciado, relata Sean Froese, líder do grupo de pesquisa no Hospital Infantil da Universidade de Zurique e co-autor sênior do estudo. Esforços anteriores relataram que apenas um terço a metade de todos os casos podem ser diagnosticados corretamente dessa maneira.
“A razão é que todos, mesmo indivíduos saudáveis, têm muitas mutações genéticas que ocorrem naturalmente que não têm impacto aparente na saúde humana , por isso é difícil encontrar uma ou duas que realmente causam doenças”, diz Bernd Wollscheid, professor do Departamento de Ciências e Tecnologia da Saúde da ETH Zurich, chefe do Comitê Executivo da PHRT e coautor do estudo.
Ao optar por expandir significativamente sua investigação molecular, os pesquisadores consideraram não apenas a causa genética da doença, mas também suas consequências em termos de RNA, proteínas e função das proteínas. Isso permitiu ao consórcio, como parte deste estudo, desenvolver uma estratégia de diagnóstico que diagnosticou corretamente 84% dos pacientes examinados.
“No futuro, nosso novo método aumentará drasticamente as chances de os pacientes receberem um diagnóstico correto”, disse Patrick Forny, médico sênior do Hospital Infantil da Universidade de Zurique e coautor principal do estudo. “Isso permitirá o fornecimento do tratamento correto em um estágio muito anterior.”
Nova abordagem para a terapia
Os dados multi-ômicos também mostraram que os pacientes de MMA usam uma fonte alternativa de energia para ajudar a lidar com o fato de que uma enzima vital está defeituosa. No entanto, em pacientes, essa fonte alternativa de energia geralmente não é capaz de compensar suficientemente a produção de energia perdida. Em experimentos in vitro com células de pacientes, os pesquisadores conseguiram aumentar a produção de energia para níveis quase normais, fornecendo uma fonte de energia alternativa.
Investigações futuras mostrarão se tal abordagem terá o mesmo efeito em modelos animais e pode resultar em uma terapia viável para os pacientes. Além disso, os pesquisadores lançaram um novo projeto nacional interdisciplinar e interinstitucional chamado SwissPedHealth para aumentar ainda mais a eficácia do diagnóstico e estender a abordagem multiômica para outras doenças genéticas.
O trabalho foi publicado na revista Nature Metabolism .
Fonte
https://medicalxpress.com/news/2023-01-patients-hereditary-metabolic-disease.html
Gunnar Rätsch, Multi-ômica integrada revela religação anaplerótica na deficiência de metilmalonil-CoA mutase, Nature Metabolism (2023). DOI: 10.1038/s42255-022-00720-8 . www.nature.com/articles/s42255-022-00720-8
