Fibrose cística: tratamento causal adequado desde a infância

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Fibrose cística

A fibrose cística continua sendo uma doença genética incurável que prejudica a função pulmonar e reduz significativamente a expectativa de vida. Uma nova terapia de combinação de drogas que aborda os defeitos subjacentes do distúrbio oferece uma nova e promissora abordagem de tratamento. O uso desta terapia foi anteriormente limitado a adolescentes e adultos. Projetado para atender aos mais altos padrões da prática clínica, um estudo co-liderado pela Charité-Universitätsmedizin Berlin confirmou agora que esse regime de terapia combinada também é benéfico para crianças em idade escolar primária. O tratamento precoce significa que a progressão da doença provavelmente será significativamente retardada. As descobertas dos pesquisadores foram publicadas no American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine .

Caracterizada pelo acúmulo de muco espesso e pegajoso, a fibrose cística, também conhecida como mucoviszidose, é a doença genética fatal mais comum na Alemanha. Um defeito no canal de íons CFTR (que fica na superfície das células epiteliais das vias aérease transporta sal e água) perturba o equilíbrio hídrico normal, resultando em muco altamente viscoso. A fibrose cística prejudica principalmente os pulmões, que ficam obstruídos por esse muco viscoso e, portanto, tornam-se menos eficazes na eliminação de patógenos. O resultado é infecção crônica e inflamação das vias aéreas, função pulmonar progressivamente prejudicada e dificuldade para respirar. Em casos graves, um transplante de pulmão pode ser necessário. As pessoas afetadas pela doença costumavam morrer antes de atingir a idade adulta. Hoje, a expectativa média de vida é de cerca de 55 anos. Esses ganhos na expectativa de vida se devem principalmente a melhorias no tratamento sintomático.

Medicamentos que visam não apenas os sintomas da doença, mas também seus defeitos moleculares subjacentes, melhorando a função do canal CFTR – conhecidos como moduladores CFTR – só se tornaram disponíveis há alguns anos. Em aproximadamente 90% dos pacientes com fibrose cística, o defeito subjacente do canal CFTR é causado por uma falha específica no gene CFTR conhecida como mutação F508del. Uma terapia tripla combinando três moduladores CFTR (elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor) está disponível na Europa desde agosto de 2020. Em pacientes com uma cópia da mutação F508del, essa terapia combinada tripla pode restaurar a função do canal iônico para aproximadamente metade do nível normal, assim produzindo melhorias notáveis ​​na função pulmonar e na qualidade de vida.

“Foi um marco no tratamento da fibrose cística”, explica o primeiro autor Prof. Dr. Marcus Mall, Chefe do Departamento de Medicina Respiratória Pediátrica, Imunologia e Medicina Intensiva da Charité e do Centro de Fibrose Cística da Charité. Ele acrescenta que “infelizmente, até agora, esse tratamento só estava disponível para pacientes com 12 anos ou mais. Isso porque, tradicionalmente, os novos medicamentos são testados primeiro e depois autorizados para uso em adultos. O que queremos fazer, no entanto, é administrar este tratamento causal o mais cedo possível durante o curso da doença para evitar danos irreversíveis nos pulmões. Isso só é possível se o tratamento começar durante a infância. O que pudemos fazer agora é mostrar que isso pode ser feito de forma segura e muito eficaz em crianças em idade escolar primária.”

O Prof. Mall e seus parceiros de pesquisa internacionais estudaram os efeitos desta terapia de combinação tripla em 121 crianças com fibrose cística. Os participantes tinham entre 6 e 11 anos e tinham pelo menos uma cópia da mutação F508del. As crianças foram randomizadas para receber o regime de combinação tripla ou placebo por um período de aproximadamente seis meses. O estudo, realizado em centros em dez países diferentes, foi concebido como um ensaio clínico randomizado — o padrão-ouro em pesquisa clínica .

“Esse tipo de estudo clínico continua sendo uma raridade no desenvolvimento de medicamentos pediátricos”, diz o Prof. Mall, Professor Einstein em Charité e líder de pesquisa em fibrose cística no Centro Alemão de Pesquisa de Pulmão (DZL). “A inclusão de grupos de controle é muitas vezes negligenciada na pesquisa pediátrica. Em vez disso, os dados de adultos são usados ​​para extrapolar os efeitos de adultos para crianças. Mas as crianças não são apenas pequenos adultos. Estudos de alta qualidade são, portanto, cruciais para o desenvolvimento de medicamentos seguros e eficazes. para crianças.”

Seu estudo publicado recentemente mostrou que o tratamento melhorou significativamente a função do canal CFTR, melhorando assim a função pulmonar e a qualidade de vida das crianças. O tratamento teve um bom perfil geral de segurança e foi bem tolerado, com efeitos colaterais comparáveis ​​aos observados em pacientes mais velhos.

“Fiquei surpreso e encantado ao ver que, mesmo no início da trajetória da doença e apesar da curta duração do tratamento, as crianças experimentaram melhorias notáveis”, diz o Prof. Mall. “Estas descobertas contribuíram para a decisão da Agência Europeia de Medicamentos de expandir a autorização de comercialização deste regime de combinação tripla para incluir crianças com 6 anos ou mais. Isso significa que já estamos em condições de tratar crianças nesta faixa etária. O início precoce do tratamento visando o defeito causador da doença produzirá melhorias significativas na saúde a longo prazo dos pacientes com fibrose cística”.

Como próximo passo, a equipe de pesquisa planeja testar se a combinação de drogas pode ser adequada para uso em crianças ainda mais novas. Dado que a fibrose cística faz parte do programa de triagem neonatal, a doença agora pode ser diagnosticada nas primeiras semanas de vida. “Isso nos colocaria em posição de iniciar o tratamento causal para a fibrose cística já na primeira infância, o que, com sorte, evitaria danos nos pulmões e possivelmente em outros órgãos, como o pâncreas. Estamos mais próximos dessa meta. Atualmente, estamos testando a segurança e eficácia dessa terapia tríplice combinada em crianças de 2 a 5 anos”, explica o Prof. Mall.

Sobre este estudo

O estudo discutido aqui foi o primeiro ensaio clínico multicêntrico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a segurança e eficácia do regime de combinação tripla elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor em crianças com fibrose cística com idade entre 6 e 11 anos e pelo menos uma cópia da mutação F508del além de uma segunda mutação CFTR que não é afetada por este tratamento. Um ensaio clínico de fase 3b, o estudo foi realizado em 34 centros de ensaios na Alemanha, França, Espanha, Dinamarca, Holanda, Suíça, Reino Unido, Austrália, Canadá e Israel.

Fonte: https://medicalxpress.com/news/2022-08-cystic-fibrosis-causal-treatment-suitable.html
Marcus A Mall et al, Eficácia e segurança de Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor em crianças de 6 a 11 anos de idade com fibrose cística heterozigótica para F508del e uma mutação de função mínima: um estudo de fase 3B, randomizado, controlado por placebo, americano Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2022). DOI: 10.1164/rccm.202202-0392OC

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